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浅谈TOC分析仪在制药行业的两种不同应用

发布时间:2016-11-17 阅读:0次

在目前我国的制药工业中,许多公司已经开始使用TOC(总有机碳)分析仪对制药用水 (纯水和注射用水)的总有机物含量进行监测,以保证制药用水能够满足某些强制的规定要求,比如USP<643>和EP2.2.44, 以及中国药典CP2005附录VIII R的要求。满足这些要求将可以保证通过FDA或COS认证,或者满足我们国家所强制的某些认证。另外,也有很多公司试图将TOC分析仪应用于清洁认证,替代HPLC检测并证明生产过程中已经过清洁处理的设备或系统,其洁净程度可以满足下一批次生产的要求。两种不同的应用该如何加以区分,本文将对此作出介绍。

TOC与PW/WFI

目前,我国大多数制药企业在PW/WFI系统上采用TOC监测主要是通过FDA/COS的认证,对于纯水和注射用水出口产品的监测必须有TOC指标,这是根据USP<643>或EP2.2.44的相关要求和规定而来的。FDA按照USP的规定对制药用水PW/WFI制水系统和TOC分析仪提出了以下要求:

给水要求

制药用水PW/WFI的取水水源必须满足当地环保署的要求和规定。所取的水源必须是经过检测合格的而且是没有受到污染的水源。当地环保部门的认可是必不可少的。

制造方式的要求

USP、EP和JP对于水的制造方式各有不同的要求,但总体一致的,其中:USP PW采用蒸馏、RO、DI或相同方式;USP WFI仅采用蒸馏和RO方式;EP WFI 仅采用蒸馏方式;JP WFI 允许采用蒸馏或RO/UF方式。

微生物和内毒素的要求

表1是USP/EP/JP对此作出的规定。

电导率和TOC的要求

对于电导率检测的要求,USP规定了三步检测法,都有相应的限制数值对照表。而TOC则规定了50ppb或更小的检测极限;根据制造厂商提供的方法进行校准;满足周期性系统适应性测试的要求。

其中,TOC在我国的应用时间不长,许多公司在认证之前并未接触过这样的检测,对该项参数的检测还不是特别清楚。

浅谈TOC分析仪在制药行业的两种不同应用

对于TOC的监测,目前均为半定量的分析方法。通过UV或者高温的方式将水中有机物CxHyOz分解成CO2,CO2再与水结合,生成H2CO3,通过对H 和HCO3-的检测,计算Δ电导率的值,然后再按照一定的计算法则,在仪器的CPU中计算出TOC的值并显示出来,同时也可以通过4~20mA或其它通讯方式送到监控系统中。TOC分析仪都是基于这样的原理来制造的。

制药用水PW/WFI的TOC监测,一般通过UV氧化的方法在线测量。也有公司采用离线测量TOC分析仪,通过取样来检测PW/WFI中TOC的值。USP、EP或中国药典中对此并没有提出反对。在线检测与离线检测到底有怎样的分别,可通过表2加以说明。

由于在制药用水PW/WFI中,规定的TOC上限值不能超过500ppb,因此采用在线UV分解有机物并通过微分电导率法检测水中的TOC是较为合适的方法。而实验室方法一般用于检测较大的TOC值,对于痕量检测来说,其准确性是难以保证的。

TOC与清洁认证

FDA对于清洁认证并无通用方法或限度标准,鉴于生产设备和产品性质的多样性,由药品监督机构设立统一的限度标准和检验方法是不现实的。企业应该根据其生产设备和产品的实际情况,制定科学合理、能够实现并能通过适当方法检验的限度标准。

按照SFDA在《药品生产验证指南》中的规定,对残留物浓度的测定通常规定采用HPLC、紫外-可见分光光度计、薄层色谱等实验室仪器来进行。这些仪器的灵敏度通常能够达到10ppm以上。

近几年来,由于TOC检测技术的发展,有些公司也采用TOC分析仪来进行清洁认证中残留物的检验。这种方法在实际中有一定的用处。但在SFDA《药品生产验证指南》中,并没有正式提出。如果采用TOC来衡量清洁认证中残留物的浓度,所要求的仪器应该具有以下几个特点:

必须是离线(实验室)检测;

相对于用于PW/WFI的TOC分析仪来说,应该具备非常宽的测量范围,ppm级检测仪器

不需要对仪器进行系统适应性测试。

无法合二为一

由以上分析可以看出,TOC在两种检测中是两种完全不同的概念。因为检测的TOC范围不同,适合采用的检测方式不同,所依据的规则也不同。

根据USP<643>和EP2.2.44以及CP2005附录VIII R的要求,对纯水和注射用水的检测,可以保证制药用水满足规定的要求,这种检测要求针对制药过程中的辅料,并且为ppb级,在线检测是最为理想的检测方式。而在清洁认证中,TOC检测用于判断残留物浓度是否合格,是对生产过程中主料的残留检测,是ppm级的高浓度。

以上这些就决定了这两种检测的极大区别,虽然都采用TOC,但在本质上是两种完全不同的仪器。试图将这两种应用合二为一,采用同一台宽范围的仪器来进行两种不同介质的检测,是不可取的。否则,将可能造成:

高浓度的检测与低浓度的检测造成交叉污染;

仪器制造公司在制造仪器时,基于成本的考虑,不可能将低浓度和高浓度的检测通道分开,而使用同一套检测通道、同一套计算芯片和电路,必然造成交叉污染。

难以通过诸如FDA或COS等认证;

即使使用的水系统是小于规定的500ppb的TOC值,或者该水系统能够达到半导体使用的超纯水级别,检测时的交叉污染也将使低浓度ppb级(PW/WFI)的检测数值永远高于实际数值。因为高浓度污染的残留物很难被冲洗掉。

仪器的准确性和稳定性很难保证。

由于同一台仪器要测量相差几千倍甚至上万倍差别的TOC的含量,其仪器本身所受到的冲击干扰是非常巨大的。另外,在高浓度测量时,其准确度和分辨率的统一也非常困难。

如何正确选用

如何正确选用TOC分析仪,是非常重要的。尤其应用于PW/PWI系统检测的TOC仪器的选用,直接关系到能否顺利通过认证。因此,以下列举了TOC分析仪的几点选用参考意见:

首先一定要了解仪器所能够满足的各种要求;

市场上有许多TOC分析仪,选择的最主要依据是各种要求,如满足USP<643, EP2.2.44或CP2005 附录 VIII R,提供完整的IQ/OQ/SOP文件。

其次应了解自己主要的应用;

如果是要通过FDA或COS认证,或者考虑将来满足我国对于TOC检测的要求,选择在线TOC分析仪是较为明智的,因为FDA也推荐采用在线测量的方式。同时,选择在线TOC分析仪可以防止因为取样而发生的二次污染,从而获得准确值。如果应用于清洁认证,那么只能选择实验室检测仪器,而且要求有非常宽的范围。特别需要注意的是,为了防止交叉污染,清洁认证用的TOC不建议用于PW/WFI系统的检测,即使预算费用非常紧张。

最后,适当考虑价格和售后服务。

价格对于任何一家公司来说,都是较为敏感的事情。在满足以上各种要求的情况下,当然选择以低价位提供良好服务的产品品牌。

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